Регуляция и часовое течение травматического воспаления скелетной мышцы

Травмирования скелетного мышцы приводит к развитию в нем характерных тканевых процессов, сопровождающихся отеком, болевыми ощущениями и уменьшением силы мышцы. Эти процессы связаны с развитием травматического воспаления и связанными с ним изменениями микроциркуляции (локального крово-и лимфообращения, экссудацией), активацией болевых рецепторов и вторичным повреждением мышечных волокон. Изменения микроциркуляции на ранних этапах воспаления создают также условия умеренной гипоксии в ткани (з004).

Общий характер биохимических процессов и клеточных взаимодействий, обусловливающих развитие воспаления и последующего восстановления травмированного мышцы, подобные таковых в других тканях. Однако мышечное воспаление имеет также свои тканиноспецифични особенности.

Запуск воспаления при травме мышечной ткани связан с механическим повреждением мышечных волокон, структур внеклеточного матрикса и кровеносных капилляров — и непосредственным контактом этих поврежденных структур между собой и с плазмой крови. Процесс запуска воспаление может быть опосредованный минимум четырьмя механизмами.

1. Активация системы комплемента вследствие контакта соответствующих белков плазмы крови с белками и гликопротеидов внеклеточного матрикса и поврежденных мышечных волокон, последующим выделением анафилотоксинив, являющиеся мощными провоспалительных медиаторами (з002).

2. Запуск каскада гемостаза через активацию XII фактора (фактор Хагемана), активация кровяных пластинок и секреция ими ряда медиаторов, в частности TGFβ. Хотя этот медиатор обычно обладает противовоспалительным действием, он является хемотактичним агентом для макрофагов и может участвовать в стимулировании воспаление на начальных его этапах (з018).

3. Контакт резидентных макрофагов, тучных клеток, эндотелиоцитов, гладкомьязевих клеток сосудистой стенки между собой и со структурами нарушенного мышцы и секреция этими клетками провоспалительных медиаторов: PGE2 и других простагландинов, интерлейкинов IL-1 и IL-8, TNFά, Е-селектин , МСР-1 и т.д. (з001, о001-003).

4. Секреция медиаторов воспаления самими скелетномьязовимы волокнами. В частности, для них показано способность к экспрессии таких медиаторов, как IL-6, IL-8, TNFά, IL-1β, TGFβ, LIF, HIF-1β, GM-CSF, MCP-1 (з001, з023, о002-006) .

В любом из случаев происходит выделение провоспалительных медиаторов, является хемотактичнимы агентами для нейтрофилов, моноцитов и других иммунокомпетентных клеток. Соответственно, образования этих веществ приводит к миграции лейкоцитов до поврежденного участка мышцы и развития воспаления.

В течении воспаления участвуют клеток различных типов, обеспечивающие регуляцию, иммунные реакции, восстановление и регуляторную поддержку восстановления ткани. Среди них: кровяные пластинки, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, фибробласты, тучные клетки, лимфоциты и др. (о001, о002, з018). Однако центральную роль в большинстве процессов, происходящих при травматическом воспалении скелетного мышцы, играют фагоцитирующие клетки: нейтрофилы и моноциты / макрофаги. Система мононуклеарных фагоцитов является также и ключевым "дирижером" воспаление и восстановление мышцы, в меньшей степени эти функции выполняют Т-лимфоциты, NK-лимфоциты и собственно скелетномьязови волокна.

Как уже было отмечено ранее, скелетномьязови волокна способны к секреции целого ряда медиаторов воспаления. Благодаря этому они способны к прямому контроля процесса воспаление крайней мере на его начальных стадиях. Они могут обеспечивать инициирование всего процесса, а также стимулировать свободнорадикальное окисления и вторичное повреждение ткани (з001, з023, о002-006).

Основные функции системы моноцитов / макрофагов следующие:

1. Резидентные макрофаги участвуют в запуске воспаления, секретирующими ряд провоспалительных медиаторов, в частности PGE2, IL-1, IL-8, TNFά и других (з001, з015, о001-003).

2. В дальнейшем макрофаги продолжают стимулировать и регулировать воспалительный процесс (з018).

3. Могут приводить к вторичному повреждения мышечной ткани, хотя механизмы такого повреждения в разных источниках указываются взаимно противоположны. В частности, указывают на усиление вторичного повреждения ткани активированными макрофагами при дефиците NO (з002). С другой стороны, имеются данные относительно того, что вторичное повреждение происходит именно за счет секреции NO макрофагами, причем такой эффект усиливается присутствием нейтрофилов и секреторной активностью мышечных волокон в очаге воспаления (з020). Позже в этом же подразделении мы еще остановимся на неоднозначной действия оксида азота при мышечном воспаления.

4. Макрофаги являются ключевыми клетками скавенджер-системы, обеспечивающие очистку поврежденной ткани от дебрис (тканевых остатков; этот процесс также называется скавенджинг). Такая активность обеспечивается как благодаря секреции ферментов (в частности ММР — металопротеиназ матрикса, а также других гидролаз), так и за счет фагоцитоза и внутриклеточного лизиса (з001, з002, з018).

5. На завершающих этапах воспаления макрофаги секретируют целый ряд ростовых факторов, в частности VEGF, bFGF, LIF, IFNά, TGFβ, за счет чего играют важную роль в нормальной регенерации мышечной ткани и полноценном восстановлении ее структуры и функции (з001, з002, з012, з018 , о001, о002, о012).

Важную роль при воспалительном процессе выполняют также и нейтрофилы:

1. Начиная миграцию в локуса воспаление уже в первые минуты и десятки минут после запуска, нейтрофилы подключаются также и к регуляции воспалительного процесса, выделяя ряд цитокинов: TNFά, некоторые интерлейкины т.п. (з015).

2. Основная роль нейтрофилов состоит в секреции активных форм кислорода (АФК) и вторичном повреждении ткани. Способность нейтрофилов к прямому повреждение ткани показано, в частности, в модели ишемии-реперфузии, где единственной причиной повреждения мышцы выступают активированные нейтрофилы (з020). Ключевую роль АФК в этом процессе показано в исследованиях с использованием моноклональных антител к рецепторам CD11b, отвечающих за метаболический взрыв в фагоцитов. Блокирование этих рецепторов существенно уменьшало вторичное повреждение ткани (з006, з021). Подробнее вопрос действия АФК при мышечной травме мы рассмотрим в следующем подразделе.

3. Наряду с макрофагами, нейтрофилы могут обеспечивать скавенджинг в локусе повреждения, за счет секреции металопротеиназ матрикса и серинових протеаз (з018).

4. Нейтрофилы могут быть связаны также и с регенерацией ткани, причем не обязательно эта функция связана с развитием воспаления и вторичного повреждения: есть данные, что непродолжительная бессимптомная нейтрофилия скелетного мышцы может оказаться необходимой для его адаптации к нагрузкам (з020 .

Таким образом, макрофаги участвуют в воспалении на всех его этапах. В отличие от них, нейтрофилы играют ключевую роль преимущественно на начальных стадиях воспалительного процесса.

Кроме нейтрофилов и макрофагов, предполагается также важная роль лимфоцитов в восстановлении поврежденной мышечной ткани. В частности, образование NFAT в Т-лимфоцитах и последующая секреция IL-4 необходимы для нормальной регенерации мышцы. Кроме того, Т-лимфоциты могут секретировать bFGF, также необходим для адекватного восстановления ткани (о001, о015). Предполагается также регулирующая роль NK-лимфоцитов в восстановлении и адаптации мышцы (з012).

Разные источники указывают на участие в процессе травматического воспаления и последующего восстановления скелетного мышцы нескольких десятков цитокинов и других медиаторов. Тем не менее, есть определенная группа регуляторных веществ, которые признаются ключевыми (табл.1.2).

Таблица 1.2.

Основные медиаторы, обеспечивающие регуляцию процессов воспаления и восстановление при мышечной травме.

Медиатор

Физиологическое действие

IL-6

Убиквитарний интерлейкин, присутствующий практически во всех тканях и органах. Он может выделяться различными клетками, в частности моноцитами / макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эндотелиоцитов т.д. В скелетной мышце он выступает в качестве ключевого дирижера процессов воспаления и восстановления, а в зависимости от фазы процесса может оказывать как провоспалительные, так и противовоспалительное и регенерирующее действие. Это один из медиаторов, секретируются непосредственно мышечными волокнами. Ввиду этого, IL-6 называют также "ответственным за воспаления миокином" (з018, з021, о007-008).

TNFά

Провоспалительных цитокинов, секретируется частности нейтрофилами и макрофагами, является хемотактичним агентом и активатором частности для нейтрофилов и макрофагов (таким образом, может отвечать за аутокринну регуляцию воспаления и каскадное нарастание его активности. Может стимулировать вторичное повреждение мышцы, в частности через активацию NFκB и соответствующих ферментативных каскадов (также и NFκB в свою очередь может регулировать секрецию этого цитокина. С другой стороны, TNFά может оказывать и противовоспалительное действие — в зависимости от локуса действия и фазы воспалительного процесса (з015, з018, з020).

IL-8

Провоспалительных цитокинов, стимулирует миграцию нейтрофилов и макрофагов. Является одним из основных регуляторов воспаления и может иметь двустороннюю регуляторную действие (з018).

IL-1

Провоспалительных цитокинов, что выделяется в первую очередь макрофагами, а также рядом других клеток. Стимулирует миграцию и активацию нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов. С другой стороны, IL-1 также стимулирует клетки-сателлиты и регенерацию мышцы, отвечая таким образом и за процессы восстановления (з012, з018).

PGE2

Основной простагландин при травматическом воспалении скелетного мышцы, секретируется в первую очередь макрофагами, а также тучными клетками и т.д. Ключевым ферментом при синтезе этого простагландина является циклооксигеназа-2 (COX-2), что выступает основной мишенью нестероидных противовоспалительных препаратов. PGE2 общепринято считается провоспалительных медиатором, отвечающий за острую фазу воспаления и вторичное повреждение ткани. Однако, по последним данным, PGE2 оказывает двустороннее действие: провоспалительные или возобновляемую, в зависимости от локуса и фазы процесса. Активность COX-2 является необходимым для секреции VEGF, а ее угнетение нарушает регенерацию скелетномьязовои ткани (з009, з015, з018, з020).

MCP-1

Выделяется преимущественно эндотелиоцитов и фибробластами. Он обеспечивает миграцию и активацию мононуклеарных фагоцитов и производит провоспалительные действие. С другой стороны, он необходим для регенерации мышечной ткани: CCR2, рецептор к этому цитокина, присутствует не только на мембранах не только макрофагов, но и скелетномьязових волокон. Мутантные мыши, дефицитные по гену этого рецептора, демонстрировали нарушения миграции моноцитов к очагу воспаления, склонность к хроническому течению воспаления и сопутствующее нарушение регенерации скелетного мышцы (з018, з020, з026).

TGFβ

Традиционно считается противовоспалительных цитокинов, однако может иметь и провоспалительные действие, в зависимости от локуса и фазы процесса. По одним данным, ингибирует дифференциацию мышечных волокон, по другим — может стимулировать регенерацию скелетного мышцы. Одним из ключевых источников TGFβ в ткани являются депо этого вещества, в связанном виде хранится в внеклеточного матрикса. Секретируемой макрофагами металопротеиназы (а именно ММР3) способны к быстрому высвобождения TGFβ из этого депо (з013, з015, з018, з020, з022).

bFGF

Важный регулятор ангиогенеза. Средне секретируемой макрофагами и Т-лифоцитамы. Кроме того, гепариназа, что ее секретируют кровяные пластинки — высвобождает депо bFGF, связанного со структурами внеклеточного матрикса. По некоторым данным, необходим не только для ангиогенеза, но и для нормальной дифференциации мышечного волокна (з007, з018, з019).

VEGF

Важный регулятор ангиогенеза, однако необходим также и для нормальной регенерации мышечного волокна. Секретируется в первую очередь макрофагами (з009, з018, о001, о002, о012).

АФК

Активные формы кислорода играют одну из ключевых ролей в течении травматического воспаления и является основной причиной вторичного повреждения ткани. Подробнее особенности образования АФК и их воздействия на мышцу мы рассмотрим в следующем подразделе.

NO

Является общеизвестным регулятором воспалительного процесса во всех тканях. Однако его действие при травматическом процессе скелетного мышцы неоднозначна. По одним источникам, он оказывает противовоспалительное и цитопротективной действие, ингибируя, в частности, вторичное повреждение ткани макрофагами. С другой стороны, считается, что вторичное повреждение ткани макрофагами происходит без образования ими АФК, как раз за счет секреции NO, что имеет прямое цитотоксическое действие. Также указывается, что такое действие макрофагов усиливается при наличии активированных нейтрофилов в том же локусе. Возможно, протекторным эффектом NO связан преимущественно с его действием как противовоспалительного медиатора, а пошкоджувальний проявляется при высоких концентрациях оксида азота и при наличии АФК — за счет образования активных форм азота (АФА), в частности пероксинитриту т.п. (з002, з020, з024, р006 .

В литературе рассматриваются не только отдельные медиаторы, но и регуляторные каскады, запускаемые при воспалении скелетного мышцы. Наиболее известными являются реакции, связанные с активацией транскрипционного фактора NFκB, который признается одним из ключевых дирижеров воспалительного процесса. С одной стороны, NFκB считается ответственным за провоспалительные активность и мышечную дегенерацию. С другой стороны, его активность является необходимой для миогенезу и дифференцировки мышечной ткани (з003, з014, з020)

Среди основных регуляторов регенерационных и адаптационных процессов скелетного мышцы рассматривают МАР-киназни каскады. В частности, именно действием ферментов этой группы косвенное стимулирующее влияние АФК на дальнейшую регенерацию мышечной ткани. Другие представители МАР-киназ, активируемые при механическом раздражении и деформациях волокон, отвечающих за адаптационные изменения в мышце. Через МАР-киназы может происходить регуляция экспрессии таких медиаторов, как IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNFά, GM-CSF, VEGF, а также экспрессия COX-2 и соответствующая регуляция синтеза PGE2 (з017, з027).

Также сообщают о транскрипционных факторов NFAT, что обеспечивает секреторную активность Т-лимфоцитов, в частности секрецию ими IL-4, необходимого для регенерации и дифференциации скелетномьязових волокон (з008).

Как уже было отмечено в этом подразделении, действие значительной части воспалительных медиаторов существенно зависит от этапа воспалительного процесса. Временной ход травматического воспаления имеет определенные типичные этапы, которые имеют свои характерные временные рамки (табл.1.3).

Таблица 1.3.

Временной ход воспалительного процесса.

Время после травмы

Этап воспалительного процесса

3-5 мин.

Запуск воспаления по одному из описанных специализированных механизмов или в результате действия комплекса таких механизмов.

60-90 мин.

Миграция нейтрофилов из костного мозга, инфильтрация мышцы нейтрофилами.

4-6 часов

Пик инфильтрации нейтрофилами, секреция активных форм кислорода, процессы свободнорадикального окисления в ткани и ее вторичное повреждение.

24 год

Сохраняется инфильтрация нейтрофилами на фоне доминирования мононуклеарных фагоцитов, выполняющих преимущественно скавенджер-функцию.

48 год

Нейтрофилы начинают оставлять очаг воспаления. Активность воспалительного процесса постепенно снижается.

5-7 суток

Завершение воспалительного процесса. В ткани остаются лишь резидентные макрофаги, а также лимфоциты. Регенерация ткани.

14 суток

Основные процессы регенерации завершаются, продолжается частичная реструктуризация фиброзных структур и замена их мышечными волокнами.