Синтез и изучение противоопухолевой активности производных 2-ариламшо-2-тиазолин-4-ионов

Исследование производных 4-тиазолидону является важной проблемой современной органической и фармацевтической химии. В медицинскую практику внедрены стимуляторы эндогенного инсулина (троглитазон, пиоглитазон), ингибитор альдозоредуктазы (епальрестат). Ряд производных тиазолидину находятся на разных стадиях доклинических и клинических исследований как потенциальные антитиреоидное, противовоспалительные, антимикробные, сердечно-сосудистые, тромболитические средства. В фармакологическом спектре указанных гетероциклов важное место занимает и противоопухолевая активность.

Целью исследования был поиск структуры-лидера (анг. lead-compound) с противоопухолевым действием среди производных 2-ариламіно-2-тиазолин-4-онов. Для синтеза комбинаторной библиотеки на основе 4-тиазолидонового каркаса (анг. templatе) использовались запропонований.шшии ранее подход, основанный на использовании 2-карбетоксиметилтиотиазолин-2-ону-4 как исходного соединения (метод А). Параллельно проведен встречный синтез (метод Б) некоторых соединений на основе арилтиосечовин.

Для синтезированных 2-ариламинотиазолин-2-онов, которые не имеют метильных заместителя при екзоцикличному атоме азота, характерна прототропна амино-иминна таутомерия, причем иминоформа может существовать в виде Z-и Е-енантиомерних форм.

Структуру синтезированных соединений, а также существование прототропнои амино-иминнои таутомерия для веществ подтверждено методом ПМР-спектроскопии. В частности, в спектрах ПМР указанных соединений наблюдается характерное удвоение сигналов, которое обусловлено существованием в растворе динамического равновесия изменений — и иминоформ. Соотношение таутомерив на основе кривой интегральной интенсивности составляет — 1:1. Сигнал группы NH иминоформы находится в слабом магнитном поле по сравнению с соответствующим сигналом аминоформы. Для других протонов молекул таутомерив наблюдается обратная картина (сигналы протонов аминоформы находятся в слабом магнитном поле).

Биологические исследования синтезированных соединений проводились в сотрудничестве с Национальным институтом рака США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Прескрининг синтезированных соединений осуществляли на трех линиях раковых клеток (Вreast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одной стандартной концентрации вещества (табл.).

Одна из синтезированных соединений успешно прошла этап прескринингу. Для указанной вещества тотальная митотическая активность на культуре Non-Small Cell Lung составляла менее 35% по сравнению с контролем. Состав была отобрана для дальнейшего тестирования на 60 линиях опухолевых клеток человека.

Ряд соединений показали умеренный эффект. Митотическая активность по сравнению с контролем для хотя бы одной из трех клеточных линий не превышала 58%.

В конце следует отметить, что активность соединений с ОН-группой в положении арильного радикала 2-ариламинотиазолин-2-онов-4 вуза, чем в аналогичных

структур с м-положением группы. Замена ОН-группы на ОС2Н5 приводит к полной потере активности. Введение заместителей в положение 5 тиазолидинового цикла однозначно способствует усилению противоопухолевого действия. Среди 5-изатинилиденпохидних 5-бромизатиниденовий каркас выглядит более перспективным для поиска структуры-лидера с противоопухолевым действием. На активность 5-арилиден-замешены производных критически влияет характер заместителей в Фенольном радикалов, что, на наш взгляд, требует более детального изучения с помощью синтеза новых комбинаторных библиотек. "Ч

СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

АНИЛИДИВ НИТРОЗАМИЩЕНИХ N-ФЕНИЛАНТРАНИЛОВИХ КИСЛОТ

Производные N-фенилантранiлових кислот (N-ФАК) зарекомендовали себя как высокоперспективным биологически активные вещества. Продолжая поиск новых биологически активных веществ среди производных N-ФАК, осуществили синтез анилидив N- (2'-нитрофенил) антраниловои кислоты (IV а-в), а также замещенных 3,5-динИтро- (IV г-м) и С — нитро-N-фенилантранилових кислот (IV н-р).

Синтез анилин N-ФАК (IV а-р) осуществлено тремя методами амидирования метиловых эфиров (II) соответствующих кислот (способ А), амидирования хлорангидридив (III) в среде сухого бензола (способ Б) и путем непосредственного действия на N-ФАК (1 ) тюнилхлоридом или пентахлоридом фосфора без растворителя с последующим амидирования ариламшамы за одну стадию без выделения хлорангидридив (способ В).

Оптимальным действие синтеза анилидив N-ФАК (IV) оказался способ В, преимуществом которого является простота выполнения синтеза, высокий выход целевого продукта, одностадшнисть и отсутствие огнеопасных растворителей

Анилиды N-ФАК (IV а-р) явтяють собой желтые или оранжевые кристаллические вещества, в отличие от исходных кислот (I) нерастворимы в водных растворах щелочей, и хорошо растворимые в етанон, ацетоне, диоксином, диметилформамши. Строение полученных веществ подтверждено встречным синтезом, данными элементного анализа, ИК-спектров и качественными реакциями, а их индивидуальность — методом тонкослойной хроматографии.

В ИК-спектрах анилидив N-ФАК интерпретировано основные характеристические полосы поглощения, подтверждающих их строение (см -1) 3395—3225 (), 1659—1628 (), 1530—1500 (), 1350—1296 (). В спектрограмме соединений (IV г-есть, и) обнаружено полосу уборки в области 772-602 см-1 валентных колебаний связи С-СИ.

Анилиды N-ФАК (IV) было исследовано на наличие противовоспалительной, диуретического, желчегонным, нейролептической и антимикробной активности. Острая токсичность анилидив N- (2'-нитрофенил) антранповои (IV а-в) и 3-нитро-N-фенилантранилових (IV н-р) кислот при внутрибрюшинном введении проявляется в пределах 100-240 мг / кг, а анилидив 3, 5-динитро-N-ФАК при внутрижелудочной введении — более при 1500 мг / кг.

Скрининговые исследования показали, что противовоспалительное действие на уровне мефенамовои кислоты проявляют анилиды динитро-N-фенилантраниловои кислоты (IV е, I) в дозе 25 мг / кг и 2-метил-4-нитроанилида 3-нитро-N- (4-етоксифенил) антраниловои кислоты (IVр) в дозе 0,1 DL50.

Диуретические свойства на уровне гипотиазида в дозе 50 мг / кг присущие только анилидам 3,5-динитро-N-ФАК (ИVд, IV е-к). Анилиды данного ряда (IV е, есть, и) также проявляют умеренную желчегонное активность в дозе еквимолекулярний ЕD50 оксафенамиду.

Анилиды N-ФАК (IV б, в, н) в дозе 0,1 ЕD50 потенцируют действие субнаркотичних доз барбитуратов, а вещества IV а, о, п, р выявляют слабые аналептические свойства.

СИНТЕЗ и противовирусной активностью ПРОИЗВОДНЫХ 3-АРИЛАМІНО-6-К-4 ,5-дигидро-1 ,2,4-триазин-5-ОНУ

Для производных 1,2,4-триазин характерен широкий спектр биологической активности. В частности, наряду с высокой противоопухолевой активностью найдена активность против ВИЧ. Поэтому целью работы стал синтез и поиск противовирусных препаратов среди производных 1,2,4-триазин

1, 3: а — R = С (СН3) 3, б — R = СН3, в — R = СН2С6Н2ОСН2 (4): 2а, 4а:

R = С (СН3) 3, R1R2 = R3R4 =-ОСН2O-; 26: R = С (СН3) 3, R1 = СООСН3, R2 = Н; 2в:

R = С (СН3) 3, R1 = Н, R2 = СF3; 46: R = СН3, R3 = СF3, R4 = Н;

4в: R = СН2С6Н4ОСН3 (4), R3 = СИ, R4 = СН3 (2).

Для изучения связи структура-противовирусная активность в ряду производных 1,2,4-триазин осуществлен синтез производных 6-R-3-ариламіно-4 ,5-дигидро-1 ,2,4-триазин-5-ону 2 и 4 нуклеофильного замещения метилтиогрупы в исходных Синтон 1 и 3 на фрагмент соответствующего ариламіну. Дезаминовани 6-R-3-метилсульфанил-4 ,5-дигидро-1 ,2,4-триазин-5-они 3 было получено последовательной обработкой водной суспензии соответствующих 4-амино-6-R-3-метилсульфанил-4, 5 — дигидро-1 ,2,4-триазин-5-онов 1 избытком соляной кислоты, а затем эквимолярных количеством нитрита натрия.

При изучении нуклеофильного замещения метилтиогрупы в соединениях 1 и С на остаток ароматического амина установлено, что оптимальным является нагрев эквимолярных смеси соответствующих реагентов без растворителя на масляной огривнику при температуре 150-170 ° С. Отмечено, что выход 4-амино-З-ариламіно-6-К-4 ,5-дигидро-1 ,2,4-триазин-5-онов (2 а-в) ниже, чем дезаминованих 3-ариламинотриазинив (4 а — в).

В спектрах ПМР 6-К-3-ариламіно-4 ,5-дигидро-1 ,2,4-триазин-5-онов (4 а-в) однопротонний синглет NH-группы триазинового кольца зарегистрирован в области 11,72-11, 97 М.Д., тогда как сигнал NН-группы остатка ариламіну расположен в более сильном поле при 8,39 — 9,13 М.Д. Аналогичный сигнал амидинового протона производных 4-амино-6-К-3-ариламіно-4 ,5-дигидро-1 ,2,4-триазин-5-онов (2 а-в) наблюдается примерно в том же участке спектра — 8, 94 — 9,58 М.Д. Характерной особенностью спектров соединений (2 а-в) является наличие двопротонного синглету NNН2-аминогруппы в области 5,58-5,72 М.Д...

Спектрофотометрических ОПРЕДЕЛЕНИЯ 10-АЛКИЛПОХИДНИХ Фенотиазины В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПЕРОКСИКИСЛОТНОГО окисление

Лекарственные препараты аминазин, етаперазин, трифтазин, тиоридазин и дипразин по химическому строению относятся к 10-алкилпохидних фенотиазина и широко применяются в клинической практике как седативные, нейролептические, а также противогистаминные и противорвотные (дипразин, етаперазин) средства.

Количественное определение препаратов в субстанциях согласно нормативно-технической документации (НТД) выполняют методом неводных Алкалиметрия и ацидиметрия или алкалиметрии — потенциометрические (дипразин), в таблетках и драже — методом прямого УФ-спектрофотометрии или алкалиметрично (дипразин), а в растворах для инъекций — по содержанию азота при Кьельдалем (аминазин), методом УФ-спектрофотометрии или алкалиметрично после удаления определяемой вещества исследуемого раствора (дипразин).

Кроме официальных, в литературе описано высокочувствительные методики количественного определения производных фенотиазина в лекарственных формах методами хроматографии, спектрофотометрии, экстракционной фотометрии, потенциометрии, амперометрии, полярографии, флуориметрии, хемилюминесценции, кинетическим методом анализа и др.

В частности, для спектрофотометрических определения фенотиазинов преимущественно используют реакции одноэлектронного окисления их в окрашенных катион-радикалов фенотиазонию, а определение выполняют в сильно кислой среде при характерной полосой уборки света в видимой области спектра. Как окислители предложено пербромат, N-сукцинимид, хлорамин, молибдат, гексацианоферат, соли железа (111), церия (IV), монопероксосульфатна и азотная кислоты, пероксид водорода и др. Подавляющее большинство из них неудовлетворительная по разным причинам: требуют нагрева, максимально возможная оптическая плотность раствора устанавливается в основном в течение длительного времени. Выход продукта аналитической реакции в значительной степени зависит от условий ее проведения: свободные радикалы фенотиазонию устойчивы лишь в сильно кислой среде и подвергаются гидролизу с образованием бесцветных S-оксидов. Для получения удовлетворительных результатов следует строго придерживаться постоянства условий выполнения реакций со стандартным и исследуемыми растворами.

Заметный интерес для спектрофотометрических определения производных фенотиазина проявляют реакции пероксикислотного окисления с образованием соответствующих сульфоксидних производных. Для пероксикислотного окисления в отличие от многих других известных реагентов на фенотиазины характерно быстрое достижение и устойчивое значение величины оптической плотности растворов продуктов реакции в широком интервале рН среды.

Так, определение дипразина (прометазина) в растворе для употребления реr ОS согласно Фармакопеей Великобритании предлагается выполнять после его предварительного окисления к S-оксида изготовленным in situ раствором пероцтовои кислоты. Образование сульфоксида в данной реакции происходит за счет электрофильного атаки β-атома кислорода пероксикислоты на атом серы в соответствии с уравнением.

Однако использована как окислитель пероцтова кислота — малотривка соединение, а наличие пероксида водорода в ее растворах может затруднить анализ результате инициирования протекания побочных реакций окисления. Наверное, потому анализ раствора дипразина по вышеупомянутой методике выполняют только после предварительного изъятия дипразина по исследуемой лекарственной формы.

Этих недостатков можно избежать, применяя вместо пероцтовои кислоты как окислитель высшие алифатические дипероксикарбонови кислоты. В разбавленных растворах высшие алифатические пероксикислоты значительно более устойчивы по сравнению с пероцтовою кислотой. Реакции их термолиз и гидролитического расщепления в условиях анализа — кинетическое заторможены, а потому пероксид водорода не образуется, их легко получить из дикарбоновых кислот и пероксида водорода в чистом состоянии и достаточно устойчивые во времени. Реальный окислительно-восстановительный потенциал растворов дипероксидикар-боновых кислот в среде 0,1 М хлористоводородной кислоты и 0,2 М калия хлорида составляет 1,56 В, что свидетельствует об их сравнительно высокую окиснювально способность. Характерной особенностью растворов дипероксидикарбонових кислот является отсутствие влияния соответствующих дикарбоновых кислот — продуктов их термического распада — на величину электрохимического потенциала системы.

В данной работе изучали кинетику и стехиометрии реакций окисления 10-алкилпохидних фенотиазина алифатических дипероксикарбоновимы кислотами в водных растворах, выяснили оптимальные условия их протекания, осуществили идентификацию образованных продуктов реакции с целью широкого применения их в фармацевтическом анализе.

ПОИСК веществ, которые улучшают процессы ПАМЯТИ, СРЕДИ 1,2-дигидро-ЗЯ-1 ,3,4-БЕНЗОТРИАЗЕПШ-2-онов И-2-ТЮНИВ

Известно, что препараты 1,4-бензодиазепинового ряда неоднозначно влияют на способность к обучению и на процессы памяти. В литературе есть данные о том, что под влиянием некоторых бензодиазепиновых транквилизаторов происходит облегчения этих процессов, однако при увеличении дозы эффект улучшения памяти исчезает. Есть также сообщения о том, что диазепам зависимости от условий эксперимента и величины дозы по-разному влияет на процессы памяти. Феназе-пам в низких дозах облегчает процессы фиксации и консолидации памятного следа, а в высоких дозах ухудшает их. Гидазепам, в отличие от феназепама, в широком диапазоне доз положительно влияет на способность к обучению и на процессы памяти и не оказывает свойственный для многих бензодиазепинов негативное влияние на память. Учебные тесты, проведенные в клинике на здоровых добровольцах, показали, что триазолам в малых дозах улучшает припоминания информации, полученной до введения этого препарата, а лоразипам, темазепам, алпразолам, наоборот, ухудшают память. Это подтверждается и в эксперименте на животных.

Согласно литературным данным гетероаналогы 1,2-дигидро-ЗЯ-1 ,4-бензодиазепин-2-онов, в частности 1,2-дигидро-ЗЯ-1 ,3,4-бензотриазепин-2-они, обладают широким спектром биологической активности и представляют интерес как потенциальные лекарственные средства для лечения ряда заболеваний: депрессий, остеопорозов, опухолей и др. Однако данных по изучению влияния производных 1,3,4-бензотриа-зепину на память в литературе не найдено.

СИНТЕЗ, ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 9-ацетил-И АРИЛАМИНОПОХИДНИХ 5-НИТРОАКРИДИНУ

Производные акридину — известные антимикробные агенты, действие которых обусловлена инактивацией ДНК. К активность основывается на способности связывания с нуклеиновыми кислотами, что обусловливает влияние на еписомальни генетические элементы бактерий. Наше исследование направлено на выявление новых веществ, имеющих бактериостатическое, противовоспалительное, фунгистатическое и анальгетическое активность среди производных 5-нитроакридину.

5-Нитро-9-хлоракридины (I) синтезирован циклизация 3-нитро-М-фенилан-транилових кислот двукратным по весу избытком хлорокиси фосфора без растворителя.

При взаимодействии 9-хлоракридинив (I) с ариламіном и карбонатом аммония синтезированы соответственно 5-нитро-9-N-арил, миноакрилины (II) и 9-амiноакриды-ны (III). Экспериментальное установлено, что синтез 9-N-ариламиноакридинив (II а-е) целесообразнее проводить в среде диоксана в присутствии соляной кислоты (способ Б). Преимуществами описанного метода является сокращение времени проведения синтеза, легкость проведения эксперимента, высокий выход целевых продуктов. Ацетилирования 9-аминоакридинив (III) проводили путем их нагрева с уксусным ангидридом в среде пиридина в соотношении 1:1 или 1:3. В результате соответственно было получено 9-моноацетиламиноакриды-ны (IV) и 9-диацетиламиноакридины (V).

Полученные производные 5-нитроакридину (II-V) представляют собой кристаллические вещества желтого или оранжевого цвета, растворимые в диоксином, хлороформе, ДМФА.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, 14 — и УФ-спектров, а индивидуальность — методом тонкослойной хроматографии. В ИК-спектрах всех соединений оказываются две интенсивные полосы уборки нитрогруппы в участках 1544—1510 см-1 и 1380—1306-1, соответствующие асимметричным s симметричным колебаниям последней.

Литература:

Исаев С.Г., Жупанець И.А., Павлий А.А. и др. / / Вестн фармации. — 2001 . — № 3 (27). — С.44-45.

Исаев С.Г., Павлий А.И., Жупанець И.А. / / Фар Мац. Журн. — 2001. — № 1. — С.86-89.

Исаев С.Г., Ткач А.А., Жупанець И.А. Перспектывы поиска новых низкотоксичных соеденить в ряду нитропроизводных фенилантраниловой кислиты и глюкозы на. Ч., 1997. — С. — Деп ... в ГНТБ Украины 09.01.97. — № 30. — Ук. 97.

Мешковский А.П. / / Фарматека. — 1998. — № 4. — С. 60-63.

Енгоян А.П., Переслены Е.М., вальсовый Т.Ф. и др. / / Химия гетеро цикл. соеденений. — 1978. — № 2. — С. 190-195.

Лесик Р.Б., Владзимирский О.В., Пачовский В.Ю. и др. / / Клин. Фармация. — 2001. — Т.5, № 3. — С. 8-12.

Обушак Н.Д., Матийчук В.С., Ганущак Н.И. и др... / / Химия гетеро цикл. соеденений. — 1998. — № 4. — С. 555-559.

Свечников А.Н., Дынник К.В., Жукова Т.В, и др. / / Материалы наук. — Практ. конф. "Ученые Украины — отечественной фармации. — К., 2000. — С. 45-47.

Демченко А.М., Бухтиарова Т. А., Назаренко К.Г. и др. / / Азотистые гетерациклы и алкалоиды. в 2т. — М.: Иридиум — Пресс, 2001. — Т.1. — С. 291.

Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.Н. / / Фармакология и токсикология. — 1978. — № 4. — С. 497-501.

Раевский О.А., Григорьев В.Ю. / / Химия — фар Мац. Журнал — 1999. — Т. 33, № 5. — С. 46-49.